Aplicación de la Metodología MOOP-DESIRE a la Identificación de Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa del VIH Tipo 1 con perfiles de Eficacia y Seguridad Simultáneamente Optimizados
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Fecha
2009-06-25
Autores
Pham The, Hai
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Editor
Universidad Central "Marta Abreu" de las Villas
Resumen
El número de personas que viven con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o con SIDA en el mundo alcanzó los 33.2 millones a finales del año 2007 y se estima que será responsable de la muerte de más de la mitad de los adultos en países subdesarrollados del continente africano, asiático y Latinoamérica. En la actualidad no existe un tratamiento eficaz de la enfermedad, y la rápida aparición de cepas de virus resistentes a los fármacos actuales, agravan la situación. En este sentido, los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTIs), han jugado un importante rol debido a su potencia antiviral, alta especificidad y baja toxicidad comparada con sus análogos nucleosídicos. Aun así, los INNTIs no están exentos de efectos tóxicos, siendo el principal de estos su nivel de toxicidad sobre celulas sanguíneas. De aquí la necesidad de encontrar un agente antiretroviral efectivo con un perfil de seguridad adecuado. En este sentido, los métodos de optimización multiobjetivos (OMO) introducen una nueva filosofía para la optimización basada en la obtención de compromisos entre varios objetivos de gran utilidad para el tamizaje virtual de moléculas empleado en el desarrollo racional de fármacos. A pesar de
la disponibilidad de numerosos objetivos de optimización, las técnicas OMO han sido sólo recientemente aplicadas al área de los estudios QSAR. Lo anterior apunta hacia la necesidad de proponer una estrategia de tamizaje virtual basada en estudios QSAR globales que consideren simultáneamente los perfiles farmacológicos y toxicológicos de candidatos tipo INNTI, para la identificación y selección racional de candidatos con perfiles de eficacia y seguridad simultáneamente optimizados. Esto es implementado
mediante el empleo de una metodología de OMO y ordenamiento basado en las funciones de deseabilidad de Derringer denominada MOOP-DESIRE, acrónimo de MultiObjective Optimization based on the Desirability Estimation of Several Interrelated REsponses. La metodología propuesta fue aplicada a una biblioteca de 109 compuestos reportados en literatura con el objetivo de optimizar simultáneamente su
actividad inhibitoria sobre la TI del VIH-1 y la toxicidad sobre células sanguíneas MT4; ordenar los compuestos incluidos en esta librería con respecto al candidato ideal identificado durante el proceso de OMO y filtrar los candidatos más prometedores de la misma. Los valores obtenidos de las medidas de la calidad estadística de la función de deseabilidad global (R2D/Q2D ~ 0.69/0.62) indican que la optimización simultánea de los perfiles farmacológicos y toxicológicos de candidatos del conjunto de 109 INNTIs
puede ser llevado a cabo con un nivel adecuado de confiabilidad. Basados en el porcentaje de calidad (R%) del esquema de ordenamiento obtenido, se infiere que su aplicación a nuevos análogos tipo INNTI ordenará correctamente el 76,16% de estos. Todos estos resultados sugieren que la aplicación de la metodología MOOP-DESIRE, puede derivar en una herramienta útil para la identificación racional de inhibidores no nucleósidos de la TI del VIH-1 con perfiles de eficacia y seguridad simultáneamente optimizados.
Descripción
Palabras clave
Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida, Acquired Immunodeficiency Syndrome, VIH-1/efectos de drogas, HIV-1/drug effects, VIH, HIV, SIDA, Antivirales, Inhibidores de la Transcriptasa Inversa, Virus de Inmunodeficiencia Humana