Descubrimiento de Nuevos Inhibidores de la Enzima Tirosinasa Integrando Métodos Teóricos y Experimentales
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Fecha
2009-06-25
Autores
Le Thi Thu, Huong
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Editor
Universidad Central "Marta Abreu" de las Villas
Resumen
La enzima tirosinasa (EC 1.14.18.1) es la “diana farmacológica” de elección en el tratamiento de diferentes enfermedades relacionadas con la hiperpigmentación de la piel en humanos. Es por eso que en esta tesis se propone por primera vez un sistema multi-clasificador de cribado virtual que permite la identificación (selección) computacional de nuevos núcleos bases químicos como inhibidores de la enzima tirosinasa. En este trabajo fueron utilizados los descriptores moleculares bilineales basados en relaciones atómicas que han sido implementados en el programa TOMOCOMD-CARDD (TOpological Molecular COMputer Design – Computer- Aided Racional Drug Design) y el análisis discriminante lineal como técnica estadística. Inicialmente, la modelación se desarrolló usando una base de datos estructuralmente diversa de 658 compuestos, de ellos 246 activos (con actividad inhibidora sobre la tirosinasa) y 412 inactivos. Primero, fue empleado el análisis de conglomerados para la división representativa de la data en la serie de entrenamiento (SE, 478 compuestos) y de predicción (SP, 180 compuestos). Un total de 12 ecuaciones QSAR fueron obtenidas. Todos los modelos fueron evaluados con un procedimiento de validación externa empleando una SP. Además, se emplea una simulación de cribado virtual como una segunda serie de SP externa. Utilizando todos los modelos desarrollados y el sistema multiclasificador derivado, una familia de cicloartanos (aislados de fuente natural) fue tamizadacon el propósito de descubrir nuevos inhibidores de la enzima tirosinasa a los que in vitroles fue corroborada la actividad predicha, obteniéndose una excelente exactitud entre las predicciones y los resultados experimentales enzimáticos usando la proteína de champiñón como modelo. Es interesante resaltar que el compuesto CA6 (IC50 = 1.32 μM) mostró una actividad más potente que el ácido kójico(IC50 = 16.67 μM) y la L-mimosina (IC50 = 3.68μM) que son los compuestos usados en la práctica médica y que se emplean también como compuestosde referencia para evaluar la actividad inhibidora contra la enzima tirosinasa. Se realizó además, un re-entrenamiento de los modelos desarrollados, para lo cual se extendió la base de datos inicial, incluyendo 445 nuevos compuestos activos. Se desarrollaron los modelos QSAR que fueron validados con los procedimientos establecidos según las normas de la OECD (Organization for Economical Cooperation and Development). Fueron utilizados estos modelos QSAR para ensamblar un sistema multiclasificador para tamizar una familia de comarinas y mostraron in silicocomo posibles inhibidores de la tirosinasa. Finalmente, se evalúa una base de datos de fármacos, donde se identificaron 6 compuestos con otros usos farmacológicos como promisorios inhibidores de la enzima tirosinasa. El método propuesto en este trabajo ha demostrado ser una eficiente herramienta para la identificación de nuevos compuestos líderes antitirosinasa.
Descripción
Palabras clave
Descriptores Moleculares, Enzima Tirosinasa, TOMOCOMD-CARDD, Trastornos de la Pigmentación/quimioterapia, Pigmentation Disorders/drug therapy, Fármacos Dermatológicos, Dermatologic Agents