Identificación de nuevos compuestos lideres con actividad Antileishmaniásica a través de estudios “in silico” - Louvina Sayers, Judith (Universidad Central "Marta Abreu" de las Villas, 2010)
La leishmaniasis es una enfermedad zoonótica causada por diferentes especies de protozoos del género Leishmania. Sus manifestaciones clínicas van desde úlceras cutáneas, que cicatrizan espontáneamente, hasta formas fatales en las cuales se presenta inflamación severa del hígado y el bazo, pudiendo interesarse otros órganos como los riñones y la médula ósea. Se estima que el número de personas en riesgo de infección asciende a aproximadamente 350 millones y que al año aparecen cerca de 500 000 casos nuevos de Leishmaniasis visceral y 1,5 millones de la cutáneo mucosa. Su incidencia tiende a aumentar debido a factores de riesgo como son las infecciones por HIV, la malnutrición y las migraciones masivas. Actualmente no existe ningún método profiláctico eficaz y los tratamientos quimioterapéuticos no poseen la eficacia deseable. Los compuestos con actividad antileishmaniásica son objeto de estudio a nivel mundial, pero dada la diversidad de especies del género Leishmania, el ciclo de vida del parásito, y la variedad de manifestaciones clínicas que presenta la enfermedad se hace muy engorroso encontrar nuevos compuestos líderes efectivos. Es necesario el descubrimiento y la caracterización de nuevas entidades moleculares con actividad antileishmaniásica, minimizando al máximo los efectos adversos presentes en los fármacos ya existentes. Hasta el momento, no se han encontrado compuestos con la potencia, seguridad y selectividad deseadas por lo que las investigaciones en esta rama de la ciencia continúa siendo un reto para la industria farmacéutica, la cual desarrolla sus investigaciones fundamentalmente a través de los métodos tradicionales de “prueba-error”. En este trabajo partiendo del desarrollo de una extensa data de compuestos, recopilados de la literatura y de bases de datos internacionales, se desarrolla un modelo QSAR predictivo de actividad antileishmaniásica basado en descriptores moleculares (0D, 1D y 2D) del DRAGON. Con el fin de conformar las series de entrenamiento y predicción les fue aplicado un analisis de cluster del tipo k-MCA (de sus siglas en inglés, k-Means Cluster Analysis o Análisis de Conglomerados en k-Medias), empleando la distancia euclidiana como medida de disimilitud y agente disgregante/aglomerante. Se aplicó el Análisis Discriminante Lineal como técnica estadística para la obtención de las funciones de clasificación a través de su implementación en el paquete de procesamiento estadístico STATISTICA 8.0 donde también se comprobaron los 5 supuestos paramétricos. Se realizó finalmente el cribado virtual de una base de datos internacional (Spectrum) para la selección de nuevos cabezas de serie en el diseño racional de fármacos. La data de 2145 compuestos, fue dividida aleatoriamente en dos subgrupos, uno conteniendo 366 compuestos activos (antileishmaniásicos) y 991 compuestos inactivos como serie de entrenamiento (1357 compuestos) y el otro conteniendo 171 compuesto activos y 617 inactivos como serie de predicción (788 compuestos). Tras el cribado virtual fueron identificados por la función discriminante 316 compuestos como posibles antileishmaniásicos, entre estos, se pueden encontrar conocidos fármacos con otras propiedades farmacológicas y varios productos naturales con diversos usos.
Keywords: Leishmaniasis; Leishmania; Modelo QSAR; Descriptores Moleculares; Actividad Antileishmaniásica; Productos Biológicos; Biological Products; Industria Farmacéutica