Marrero Ponce, YovaniIyarreta Veitía, MaitéRomero Zaldivar, Carlos Ricardo2015-06-082015-06-082005-06-25http://hdl.handle.net/123456789/589Nuevos descriptores moleculares útiles para el diseño “racional in silico” de fármacos han sido aplicados a la modelación de la actividad antimalárica. El cálculo de los nuevos índices moleculares fue implementado en el programa TOMOCOMD-CARDD (TOpological MOlecular COMputer Design-Computed Aided ‘Rational’ Drug Design). Los índices cuadráticos y lineales (estocásticos y no estocásticos) fueron usados junto con el análisis discriminante lineal (ADL) para desarrollar modelos QSAR-ADL que permitan la correcta predicción de la actividad antimalárica. Los modelos obtenidos describen adecuadamente la actividad biológica estudiada y en todos los casos clasifican correctamente más del 90.00% de los compuestos en la serie de entrenamiento. En orden de acceder a la robustez y al poder predictivo de los modelos encontrados, procedimientos de validación cruzada interna y externa fueron utilizados. Estas aproximaciones permiten obtener una adecuada explicación de la actividad antimalárica basado en rasgos estructurales evidenciando el rol preponderante de los enlaces de hidrógenos, la presencia de heteroátomos y de las propiedades relacionadas con el tamaño molecular en las interacciones con los sitios dianas antimaláricos. Posteriormente, los modelos desarrollados fueron usados en la simulación de una búsqueda virtual de inhibidores de la farnesil-transferasa (H-Ras) con actividad antimalárica; 84.61% de los inhibidores de la H-Ras usados en esta búsqueda virtual fueron correctamente clasificados por las modelos QSAR-ADL, indicando la habilidad del método TOMOCOMD-CARDD para el descubrimiento de nuevos compuestos líderes con nuevos mecanismos de acción. Finalmente, una serie de aminas aromáticas fueron diseñadas y seleccionadas como antimaláricos/inactivos por los modelos desarrollados. A partir de los compuestos diseñados, tres compuestos fueron sintetizados y evaluados experimentalmente para su efecto antimalárico sobre cepas K1 y Palo Alto; 100% de estos compuestos fueron bien clasificados, como activo o inactivo. El compuesto clasificado como activo por los modelos mostró actividad comparable a la cloroquina en ambas cepas del parásito.esEste documento es Propiedad Patrimonial de la Universidad Central ¨Marta Abreu¨ de Las Villas. El autor o autores conservan los derechos morales que como tal le son reconocidos por la Legislación vigente sobre Derecho de Autor. Los distintos Usuarios podrán copiar, distribuir, comunicar públicamente la obra y hacer obras derivadas; bajo las condiciones siguientes: 1. Reconocer y citar al autor original 2. No utilizar la obra con fines comerciales 3. No realizar modificación alguna a la obra 4. Compartir aquellos productos resultados del uso de la obra bajo la misma licencia de esta Los Usuarios pueden reutilizar los metadatos en cualquier medio sin autorización previa, siempre que los propósitos de su utilización sean sin ánimo de lucro y se provea el Identificador OAI, un enlace al registro de metadatos original, o se haga referencia al repositorio de donde han sido extraídos.Descriptores MolecularesMalariaDiseño de FármacosDrug DesignAntimaláricosAntimalarialsThesis