Descubrimiento de conocimiento en el problema de resistencia a fármacos del VIH utilizando Mapas Cognitivos Difusos

Abstract

El Virus de Inmunodeficiencia Humano (VIH) es un complejo retrovirus que deteriora progresivamente el sistema inmunológico de los pacientes infectados. Aunque los fármacos antivirales existentes no son capaces de erradicar el VIH, se diseñan para inhibir la función de proteínas esenciales en el proceso de replicación del virus, de esta forma reducen la concentración de virus en el paciente. Sin embargo, debido a su alta tasa de mutación, este virus es capaz de desarrollar resistencia a los fármacos aprobados causando el fracaso del tratamiento. En la última década se han propuesto varias técnicas de aprendizaje automatizado para modelar el problema de predicción de resistencia antiviral en mutaciones del VIH como un problema de clasificación o predicción de secuencias. Estos enfoques ofrecen buenos resultados desde el punto de vista de la exactitud, pero la mayoría no permiten la interpretación de los resultados obtenidos. En este trabajo se propone un modelo basado en Mapas Cognitivos Difusos (MCD) para analizar el comportamiento de la resistencia antiviral en el VIH como un sistema dinámico e interpretable. Además, se utiliza un algoritmo de aprendizaje supervisado basado en Inteligencia Colectiva para optimizar la causalidad del modelo. Los mapas ajustados resultantes son agregados con el objetivo de obtener un prototipo de mapa para cada fármaco estudiado. Los prototipos obtenidos permiten la predicción de la resistencia antiviral de nuevas mutaciones. La evaluación estadística del modelo muestra que la exactitud de la clasificación es significativamente superior a la de otros enfoques de la literatura. Además, tomando ventaja de la capacidad de interpretación, el análisis de la causalidad en el MCD permite el descubrimiento de conocimiento asociado a las mutaciones en posiciones de la secuencia que se relacionan directamente con la resistencia. Todos estos resultados fueron implementados y probados en una herramienta de simulación computacional utilizando bases de conocimiento asociadas con la resistencia de las proteínas proteasa y transcriptasa reversa del VIH.The Human Immunodeficiency Virus (HIV) is a complex retrovirus which progressively deteriorates the immunological system of infected patients. Although the existing antiretroviral drugs are not able to eradicate the HIV, they are designed for inhibiting the function of essential proteins for the virus replication process, reducing the virus loading in the patient. However, due to its high mutation rate, this virus is capable to develop resistance to the approved drugs, eventually causing the treatment failure. In the last decade, there have been proposed several machine learning techniques for modeling the prediction of antiviral resistance in HIV mutations, as a classification or sequence prediction problem. These approaches offer relatively good results in terms of accuracy, but the most of them are not interpretable. In this work we propose a model based on Fuzzy Cognitive Maps (FCM) for analyzing the behavior of the antiviral resistance in HIV as a dynamic and interpretable system. In addition, we use a supervised learning algorithm based on Swarm Intelligence for optimizing the system causality. The resulting adjusted maps are aggregated in order to obtain a prototype map for each studied antiviral drug. The obtained prototypes allow us to predict antiviral resistance from new mutations. The statistical evaluation of the model shows that the classification accuracy is significantly superior to other approaches in literature. In addition, using its interpretation capability, the causality analysis in the FCM allows the knowledge discovery related to mutations in sequence positions directly associated with resistance. All these results were implemented and tested in a computational tool for simulation of FCM, using knowledge bases regarding to antiviral drug resistance of HIV protease and reverse transcriptase.