Desarrollo de modelos de clasificación para predecir la mutagenicidad de ingredientes farmacéuticos activos

Abstract

En el proceso de desarrollo de fármacos resultan de vital importancia los estudios de toxicidad pues evalúan la posible acción negativa que pueden provocar en los pacientes. Dentro de estos ensayos, los de mutagenicidad resultan especialmente costosos y difíciles de realizar. Una forma que permite reducirlos es el uso de técnicas alternativas como el cribado in silico de sustancias orgánicas con potencialidades farmacológicas. El presente trabajo, describe un estudio in silico para desarrollar modelos de clasificación capaces de predecir la mutageni- cidad de sustancias orgánicas que constituyen ingredientes farmacológicos activos o forman parte de la formulación de un medicamento. En el estudio se empleó la base de datos “SAR Genetox” (versión 2012) de la FDA, de la que derivaron 4 bases de datos de sustancias con mutagenicidad reportada para 4 ensayos regulatorios definidos por la OECD. Las bases de datos fueron curadas y posteriormente utilizadas para el cálculo de descriptores moleculares 0D-2D, implementados en los programas ISIDA_Fragmentor y DRAGON. Los descriptores más representativos junto a la variable respuesta, se emplearon para entrenar modelos de clasificación y multiclasificación, usando varios tipos de algoritmos de aprendizaje automatizado. Estos fueron validados interna y externamente utilizando el programa WEKA a través de validación cruzada, predicción sobre un conjunto de prueba y otro externo. Además se demostró que los mejores modelos superan las predicciones de algoritmos establecidos como el módulo de mutagénesis del TOXTREE.