Aplicación de la metodología MARCH-INSIDE a la predicción de posibles incompatibilidades en mezclas fármaco-excipiente

Abstract

Las incompatibilidades fármaco-excipientes representan un serio problema en la etapa de preformulación farmacéutica. En el presente trabajo se aplica la metodología MARCHINSIDE al estudio de dicha propiedad con el objetivo de proponer un método sencillo, económico y rápido para la detección de la misma. El estudio se realizo empleando dos métodos estadísticos: un método paramétrico como el Análisis Discriminante Lineal (ADL) y un método no paramétrico basado en Redes Neuronales Artificiales (RNA). Los excelentes valores de sensibilidad (93.48%/85.366%), especificidad (98.78%/100%) y precisión (96.875%/90.625%) para el modelo ADL y RNA respectivamente demuestran la capacidad de ambos métodos para el ajuste de la muestra usada a partir de los descriptores generados por el software MARCH-INSIDE. La capacidad predictiva de ambos modelos fue probada a través de una serie de predicción externa lográndose excelentes valores de predictiva global en ambos modelos (97.61% de casos correctamente clasificados en la serie de prueba por el modelo ADL y 90.48% de casos correctamente clasificados por el modelo RNA). Finalmente, la función obtenida por medio del ADL fue empleada para desarrollar un análisis de optimización de la respuesta lográndose establecer los valores de las variables explicativas incluidas en el modelo ADL que simultáneamente producen la respuesta más deseable de mezclas farmacéuticas sólidas en términos de compatibilidad.

Pharmaceutical incompatibilities are a serious challenge in pharmaceutical preformulation stages. In the present work we apply MARCH-INSIDE methodology to the study of drug-excipient incompatibilities aimed to propose a simple, cost-saving and time-saving method to early detect it. The present study was performed by means of two main statistics methods, this is: a parametrical statistical method such as Linear Discriminant Analysis (LDA), and a non-parametrical method based on Artificial Neural Networks (ANN). Excellent values of sensitivity (93.48%/85.366%), specificity (98.78%/100%) and accuracy (96.875%/90.625%) reached by both LDA and ANN models respectively show the ability of both methods to fit the sample instances used here by using descriptors generated by MARCH-INSIDE software. Predictive ability for both models was proved by using an external predicting set reaching excellent values of global predictability for both models (97.61% of correctly classified cases in test set for the LDA model and 90.48% of correctly classified cases for the ANN model). Finally, LDA model was used to perform a desirability analysis. By means of this analysis the levels of the predictive variables included in the LDA model that simultaneously produce the most desirable response for solid pharmaceutical mixtures in terms of compatibility were set.