Obtención de modelos discriminantes para la selección y diseño de compuestos antichagásicos

Abstract

La Tripanosomiasis Americana o enfermedad de Chagas constituye la mayor carga de morbi-mortalidad de origen parasitario en el continente Americano. Dicha enfermedad está considerada dentro de las grandes enfermedades olvidadas de la humanidad, debido a su prevalencia en regiones de mercados pobres de insignificante interés comercial para las grandes trasnacionales farmacéuticas. La terapia actual disponible es ineficiente fundamentalemnte cuando la enfermedad alcanza estadios crónicos, necesitándose de forma urgente nuevos agentes activos frente a su agene causal. En el presente trabajo se presenta un método racional de búsqueda/diseño de nuevos agentes antichagásicos. Luego de una extensa revisión bibliográfica, ocho grupos de seis modelos (48 en total) fueron generados con fines comparativos. Dichas funciones discriminantes incluyeron descritores de ocho familias de indices implementados en el programa TOMOCOMD-CARDD calculados a su vez utilizando diferentes sitemas de pesos. Los 16 mejores modelos fueron seleccionados teniendo en cuenta los parámetros estadísticos obtenidos para cada uno de ellos. En todos estos casos se obtuvieron exactitudes superiores al 82% y 84% para las series de entrenamiento y predicción, respectivamente. En este sentido un total de 143 compuestos antichagásicos y 297 principios activos con otros usos farmacéuticos fueron empleados para conformar las series de entrenamiento y predicción primaria. Adicionalmente otros dos ejercicios de validación externa fueron desarrollados. En primera instancia, tres series obtenidas de diferentes fuentes y laboratorios internacionales y un compuesto sintetizado en el Centro de Bioactivos Químicos con acción antichagásica reportada, fueron procesados mediante un ejercicio de cribado virtual, empleando los 16 mejores modelos obtenidos. Finalmente fueron identificados compuestos con acción frente al parásito en estudio a partir del cribado de compuestos de dos librerias pertenecientes al Insiuo de Química Médica de España y a una universidad uruguaya. Las predicciones in silico fueron corroboradas experimentalemnte in vitro frente a formas epimastigotes de Trypanosoma cruzi. A partir de uno de los núcleos activos detectados, fueron diseñados 12 compuestos, cuya acción antichagásica es predicha por el sistema de funciones discriminantes obtenidas. De forma general fue elaborado un sistema de clasificación capaz de discriminar compuestos con potencial acción frente a T. cruzi, al tiempo que se demuestran las potencialidades del sistema TOMOCOMD-CARDD para ser usado en estudios de relación estructura-actividad para el caso del Mal de Chagas.