Predicción de la actividad antihelmíntica empleando el método TOMOCOMD-CARDD

Abstract

El objetivo fundamental de este estudio fue desarrollar relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR) para la clasificación y la predicción de la actividad antihelmíntica, de manera que permitiera el desarrollo de procesos de tamizaje (screening) virtual. Para desarrollar las funciones discriminantes se empleó una data de 547 compuestos dividida en serie de entrenamiento (SE) y serie de predicción (SP) una familia de descriptores moleculares (DMs) TOMOCOMD-CARDD. Se empleó un análisis de “pasos-hacia-delante” como método de selección de variables y el análisis discriminante lineal (ADL) fue usado para obtener modelos que discriminan entre compuestos activos e inactivos. Los modelos obtenidos usando los índices bilineales no estocásticos y estocásticos clasifican correctamente 86.36% y del 87.50%, de los compuestos en las SE, respectivamente. Para corroborar la robustez y el poder predictivo de los modelos encontrados, se empleó una serie de validación externa obteniéndose una buena clasificación global de 84.24% (no estocástico) y 80.00% (estocástico). Para obtener conclusiones preliminares acerca del posible modo de acción de los compuestos antihelmínticos otros dos modelos fueron desarrollados. Estos modelos permiten la correcta clasificación del 92.11% y 94.74% de los compuestos incluidos en la SE, para los modelos no estocástico y estocástico, respectivamente; alcanzando un 84.21% de buena clasificación global en la SP externa para ambos casos. Los parámetros obtenidos para los dos modelos son similares a los obtenidos con otras familias de DMs del mismo programa. Estas aproximaciones permiten obtener una adecuada explicación de la actividad antihelmíntica basado en rasgos estructurales evidenciando el rol preponderante de los enlaces de hidrógenos, la presencia de heteroátomos y de las propiedades relacionadas con el tamaño molecular en las interacciones con los sitios dianas antihelmínticos. Finalmente, los modelos desarrollados fueron usados en ensayos virtuales de grandes bases de datos de compuestos químicos identificándose como antihelmínticos a varios de ellos. Estos resultados muestran que los índices bilineales pueden predecir satisfactoriamente la actividad antihelmíntica y sugiere que el método propuesto es una buena herramienta para el estudio de las propiedades biológicas de candidatos a fármacos durante el proceso de descubrimiento de los mismos.